生产线上的中国丨核磁共振技术突破国外长期封锁这家研究院是如何做到的 (生产线上的中国制造)

在今天的系列报道《生产线上的中国人注目的生产线，那就是核磁共振仪器的生产线磁共振仪器作为医疗设备领域的明珠，在心脑血管、神经和肿瘤等疾病的影像诊断中发挥着重要作用。长期以来，这一技术一直受到国外封锁，但不久前，我国自主研发的核磁共振仪器取得了成功，并开始批量生产。将核磁共振仪器投入生产线并非易事，需要解决技术瓶颈和科技成果转化等问题。

记者在中国科学院深圳先进技术研究院看到，他们正在生产自主研发的核磁共振仪器。这些白色圆柱体就是正在生产中的仪器，经过一系列复杂且精密的程序后，将会出现在医院的检查室中。北京大学深圳医院医学影像科副主任技师张辉表示，这些仪器的图像质量不亚于国际先进厂家生产的核磁共振仪器，而且价格已经大幅降低。这也促使医院的医疗检查费用逐步下降，使广大群众在就医时的负担减轻。

这些自主研发的核磁共振仪器在北京大学深圳医院投入使用，工作时的数据实时传输至15公里外的中国科学院深圳先进技术研究院。根据记者了解，这款仪器可用于全身成像，其分辨率更高，成像速度也更快。中国科学院深圳先进技术研究院医工所副所长李烨指出，在过去，核磁共振就像拍照一样，一旦被拍摄的对象移动，图像就会变得模糊。但现在，有了快速推理技术，即使组织在运动，仪器也能清晰显示过程。

除了在核磁共振仪器方面取得重大突破，中国科学院深圳先进技术研究院还开发出了早期无创超声成像技术，可用于肝癌、乳腺疾病的检测，以及帕金森病、工程院、阿尔茨海默病等疾病的治疗。研究院负责人指出，他们的研究课题都以面向产业需求为目标，包括最前沿的合成生物、脑科学和海洋科技。根据调研显示，2022年，该研究院各项目总投资超过33亿元，其中仅有17%依赖政府拨款，83%需通过产业合作等方式获取。研究项目的立项一开始就与产业需求密切相关。

中国科学院深圳先进技术研究院副院长郑海荣表示，他们专注于解决产业中的核心技术需求和瓶颈问题，将市场需求作为研发的导向。他指出，科研合作已不再局限于验证理论，而是涵盖了从问题提出、技术路线规划到最终产品化的全链条过程。通过与企业合作，研究机构得以接触市场反馈，实现新的突破。

中国科学院深圳先进技术研究院与联影医疗等合作开发了国产核磁共振仪器，这些仪器已迅速取得临床认可。联影医疗科技股份有限公司董事长张强指出，他们从临床需求和市场挑战中总结问题，并与深圳先进技术研究院共同攻关。郑海荣副院长表示，团队致力于攻克市场痛点，最新一代的国产核磁共振仪器已完全符合医院对图像质量的要求。

郑海荣还介绍说，中国科学院深圳先进技术研究院在研发机构与产业融合方面还有许多成功案例。工程生物创新产业中心是一座创新综合体，旨在围绕产业需求进行研发。该院的成功转化效率非常高，通过精准地识别问题并攻克挑战，已形成了100多项发明专利。

核磁共振成像是怎么回事？

核磁共振成像维基百科，自由的百科全书跳转到： 导航, 搜索 人脑纵切面的核磁共振成像核磁共振成像（Nuclear Magnetic Resonance Imaging，简称NMRI），又称自旋成像（spin imaging），也称磁共振成像、磁振造影（Magnetic Resonance Imaging，简称MRI），是利用核磁共振（nuclear magnetic resonnance，简称NMR）原理，依据所释放的能量在物质内部不同结构环境中不同的衰减，通过外加梯度磁场检测所发射出的电磁波，即可得知构成这一物体原子核的位置和种类，据此可以绘制成物体内部的结构图像。 将这种技术用于人体内部结构的成像，就产生出一种革命性的医学诊断工具。 快速变化的梯度磁场的应用，大大加快了核磁共振成像的速度，使该技术在临床诊断、科学研究的应用成为现实，极大地推动了医学、神经生理学和认知神经科学的迅速发展。 从核磁共振现象发现到MRI技术成熟这几十年期间，有关核磁共振的研究领域曾在三个领域（物理、化学、生理学或医学）内获得了6次诺贝尔奖，足以说明此领域及其衍生技术的重要性。 目录 [隐藏]1 物理原理 1.1 原理概述 1.2 数学运算 2 系统组成 2.1 NMR实验装置 2.2 MRI系统的组成 2.2.1 磁铁系统 2.2.2 射频系统 2.2.3 计算机图像重建系统 2.3 MRI的基本方法 3 技术应用 3.1 MRI在医学上的应用 3.1.1 原理概述 3.1.2 磁共振成像的优点 3.1.3 MRI的缺点及可能存在的危害 3.2 MRI在化学领域的应用 3.3 磁共振成像的其他进展 4 诺贝尔获奖者的贡献 5 未来展望 6 相关条目 6.1 磁化准备 6.2 取像方法 6.3 医学生理性应用 7 参考文献 [编辑]物理原理 通过一个磁共振成像扫描人类大脑获得的一个连续切片的动画，由头顶开始，一直到基部。 [编辑]原理概述核磁共振成像是随着计算机技术、电子电路技术、超导体技术的发展而迅速发展起来的一种生物磁学核自旋成像技术。 医生考虑到患者对“核”的恐惧心理，故常将这门技术称为磁共振成像。 它是利用磁场与射频脉冲使人体组织内进动的氢核（即H+）发生章动产生射频信号，经计算机处理而成像的。 原子核在进动中，吸收与原子核进动频率相同的射频脉冲，即外加交变磁场的频率等于拉莫频率，原子核就发生共振吸收，去掉射频脉冲之后，原子核磁矩又把所吸收的能量中的一部分以电磁波的形式发射出来，称为共振发射。 共振吸收和共振发射的过程叫做“核磁共振”。 核磁共振成像的“核”指的是氢原子核，因为人体的约70%是由水组成的，MRI即依赖水中氢原子。 当把物体放置在磁场中，用适当的电磁波照射它，使之共振，然后分析它释放的电磁波，就可以得知构成这一物体的原子核的位置和种类，据此可以绘制成物体内部的精确立体图像。 [编辑]数学运算原子核带正电并有自旋运动，其自旋运动必将产生磁矩，称为核磁矩。 研究表明，核磁矩μ与原子核的自旋角动量S 成正比，即式中γ 为比例系数，称为原子核的旋磁比。 在外磁场中，原子核自旋角动量的空间取向是量子化的，它在外磁场方向上的投影值可表示为m为核自旋量子数。 依据核磁矩与自旋角动量的关系，核磁矩在外磁场中的取向也是量子化的，它在磁场方向上的投影值为对于不同的核，m分别取整数或半整数。 在外磁场中，具有磁矩的原子核具有相应的能量，其数值可表示为式中B为磁感应强度。 可见，原子核在外磁场中的能量也是量子化的。 由于磁矩和磁场的相互作用，自旋能量分裂成一系列分立的能级，相邻的两个能级之差ΔE = γhB。 用频率适当的电磁辐射照射原子核，如果电磁辐射光子能量hν恰好为两相邻核能级之差ΔE，则原子核就会吸收这个光子，发生核磁共振的频率条件是：式中ν为频率，ω为角频率。 对于确定的核，旋磁比γ可被精确地测定。 可见，通过测定核磁共振时辐射场的频率ν，就能确定磁感应强度；反之，若已知磁感应强度，即可确定核的共振频率。 [编辑]系统组成[编辑]NMR实验装置采用调节频率的方法来达到核磁共振。 由线圈向样品发射电磁波，调制振荡器的作用是使射频电磁波的频率在样品共振频率附近连续变化。 当频率正好与核磁共振频率吻合时，射频振荡器的输出就会出现一个吸收峰，这可以在示波器上显示出来，同时由频率计即刻读出这时的共振频率值。 核磁共振谱仪是专门用于观测核磁共振的仪器，主要由磁铁、探头和谱仪三大部分组成。 磁铁的功用是产生一个恒定的磁场；探头置于磁极之间，用于探测核磁共振信号；谱仪是将共振信号放大处理并显示和记录下来。 [编辑]MRI系统的组成[编辑]磁铁系统静磁场：当前临床所用超导磁铁，磁场强度有0.5到4.0T，常见的为1.5T和3.0T，另有匀磁线圈（shim coil）协助达到高均匀度。 梯度场：用来产生并控制磁场中的梯度，以实现NMR信号的空间编码。 这个系统有三组线圈，产生x、y、z三个方向的梯度场，线圈组的磁场叠加起来，可得到任意方向的梯度场。 [编辑]射频系统射频（RF）发生器：产生短而强的射频场，以脉冲方式加到样品上，使样品中的氢核产生NMR现象。 射频（RF）接收器：接收NMR信号，放大后进入图像处理系统。 [编辑]计算机图像重建系统由射频接收器送来的信号经A/D转换器，把模拟信号转换成数学信号，根据与观察层面各体素的对应关系，经计算机处理，得出层面图像数据，再经D/A转换器，加到图像显示器上，按NMR的大小，用不同的灰度等级显示出欲观察层面的图像。 [编辑]MRI的基本方法选片梯度场Gz 相编码和频率编码 图像重建 [编辑]技术应用 3D MRI[编辑]MRI在医学上的应用[编辑]原理概述氢核是人体成像的首选核种：人体各种组织含有大量的水和碳氢化合物，所以氢核的核磁共振灵活度高、信号强，这是人们首选氢核作为人体成像元素的原因。 NMR信号强度与样品中氢核密度有关，人体中各种组织间含水比例不同，即含氢核数的多少不同，则NMR信号强度有差异，利用这种差异作为特征量，把各种组织分开，这就是氢核密度的核磁共振图像。 人体不同组织之间、正常组织与该组织中的病变组织之间氢核密度、弛豫时间T1、T2三个参数的差异，是MRI用于临床诊断最主要的物理基础。 当施加一射频脉冲信号时，氢核能态发生变化，射频过后，氢核返回初始能态，共振产生的电磁波便发射出来。 原子核振动的微小差别可以被精确地检测到，经过进一步的计算机处理，即可能获得反应组织化学结构组成的三维图像，从中我们可以获得包括组织中水分差异以及水分子运动的信息。 这样，病理变化就能被记录下来。 人体2/3的重量为水分，如此高的比例正是磁共振成像技术能被广泛应用于医学诊断的基础。 人体内器官和组织中的水分并不相同，很多疾病的病理过程会导致水分形态的变化，即可由磁共振图像反应出来。 MRI所获得的图像非常清晰精细，大大提高了医生的诊断效率，避免了剖胸或剖腹探查诊断的手术。 由于MRI不使用对人体有害的X射线和易引起过敏反应的造影剂，因此对人体没有损害。 MRI可对人体各部位多角度、多平面成像，其分辨力高，能更客观更具体地显示人体内的解剖组织及相邻关系，对病灶能更好地进行定位定性。 对全身各系统疾病的诊断，尤其是早期肿瘤的诊断有很大的价值。 [编辑]磁共振成像的优点与1901年获得诺贝尔物理学奖的普通X射线或1979年获得诺贝尔医学奖的计算机层析成像（computerized tomography, CT）相比，磁共振成像的最大优点是它是目前少有的对人体没有任何伤害的安全、快速、准确的临床诊断方法。 如今全球每年至少有6000万病例利用核磁共振成像技术进行检查。 具体说来有以下几点：对人体没有游离辐射损伤； 各种参数都可以用来成像，多个成像参数能提供丰富的诊断信息，这使得医疗诊断和对人体内代谢和功能的研究方便、有效。 例如肝炎和肝硬化的T1值变大，而肝癌的T1值更大，作T1加权图像，可区别肝部良性肿瘤与恶性肿瘤； 通过调节磁场可自由选择所需剖面。 能得到其它成像技术所不能接近或难以接近部位的图像。 对于椎间盘和脊髓，可作矢状面、冠状面、横断面成像，可以看到神经根、脊髓和神经节等。 能获得脑和脊髓的立体图像，不像CT（只能获取与人体长轴垂直的剖面图）那样一层一层地扫描而有可能漏掉病变部位； 能诊断心脏病变，CT因扫描速度慢而难以胜任； 对软组织有极好的分辨力。 对膀胱、直肠、子宫、阴道、骨、关节、肌肉等部位的检查优于CT； 原则上所有自旋不为零的核元素都可以用以成像，例如氢（1H）、碳（13C）、氮（14N和15N）、磷（31P）等。 人类腹部冠状切面磁共振影像[编辑]MRI的缺点及可能存在的危害虽然MRI对患者没有致命性的损伤，但还是给患者带来了一些不适感。 在MRI诊断前应当采取必要的措施，把这种负面影响降到最低限度。 其缺点主要有：和CT一样，MRI也是解剖性影像诊断，很多病变单凭核磁共振检查仍难以确诊，不像内窥镜可同时获得影像和病理两方面的诊断； 对肺部的检查不优于X射线或CT检查，对肝脏、胰腺、肾上腺、前列腺的检查不比CT优越，但费用要高昂得多； 对胃肠道的病变不如内窥镜检查； 扫描时间长，空间分辨力不够理想； 由于强磁场的原因，MRI对诸如体内有磁金属或起搏器的特殊病人却不能适用。 MRI系统可能对人体造成伤害的因素主要包括以下方面：强静磁场：在有铁磁性物质存在的情况下，不论是埋植在患者体内还是在磁场范围内，都可能是危险因素； 随时间变化的梯度场：可在受试者体内诱导产生电场而兴奋神经或肌肉。 外周神经兴奋是梯度场安全的上限指标。 在足够强度下，可以产生外周神经兴奋（如刺痛或叩击感），甚至引起心脏兴奋或心室振颤； 射频场（RF）的致热效应：在MRI聚焦或测量过程中所用到的大角度射频场发射，其电磁能量在患者组织内转化成热能，使组织温度升高。 RF的致热效应需要进一步探讨，临床扫瞄仪对于射频能量有所谓“特定吸收率”（specific absorption rate, SAR）的限制； 噪声：MRI运行过程中产生的各种噪声，可能使某些患者的听力受到损伤； 造影剂的毒副作用：目前使用的造影剂主要为含钆的化合物，副作用发生率在2%-4%。 [编辑]MRI在化学领域的应用MRI在化学领域的应用没有医学领域那么广泛，主要是因为技术上的难题及成像材料上的困难，目前主要应用于以下几个方面：在高分子化学领域，如碳纤维增强环氧树脂的研究、固态反应的空间有向性研究、聚合物中溶剂扩散的研究、聚合物硫化及弹性体的均匀性研究等； 在金属陶瓷中，通过对多孔结构的研究来检测陶瓷制品中存在的砂眼； 在火箭燃料中，用于探测固体燃料中的缺陷以及填充物、增塑剂和推进剂的分布情况； 在石油化学方面，主要侧重于研究流体在岩石中的分布状态和流通性以及对油藏描述与强化采油机理的研究。 [编辑]磁共振成像的其他进展核磁共振分析技术是通过核磁共振谱线特征参数（如谱线宽度、谱线轮廓形状、谱线面积、谱线位置等）的测定来分析物质的分子结构与性质。 它可以不破坏被测样品的内部结构，是一种完全无损的检测方法。 同时，它具有非常高的分辨本领和精确度，而且可以用于测量的核也比较多，所有这些都优于其它测量方法。 因此，核磁共振技术在物理、化学、医疗、石油化工、考古等方面获得了广泛的应用。 磁共振显微术（MR microscopy, MRM/μMRI）是MRI技术中稍微晚一些发展起来的技术，MRM最高空间分辨率是4μm，已经可以接近一般光学显微镜像的水平。 MRM已经非常普遍地用作疾病和药物的动物模型研究。 活体磁共振能谱（in vivo MR spectroscopy, MRS）能够测定动物或人体某一指定部位的NMR谱，从而直接辨认和分析其中的化学成分。 [编辑]诺贝尔获奖者的贡献2003年10月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，2003年诺贝尔生理学或医学奖授予美国化学家保罗·劳特布尔（Paul C. Lauterbur）和英国物理学家彼得·曼斯菲尔德（Peter Mansfield），以表彰他们在医学诊断和研究领域内所使用的核磁共振成像技术领域的突破性成就。 劳特布尔的贡献是，在主磁场内附加一个不均匀的磁场，把梯度引入磁场中，从而创造了一种可视的用其他技术手段却看不到的物质内部结构的二维结构图像。 他描述了怎样把梯度磁体添加到主磁体中，然后能看到沉浸在重水中的装有普通水的试管的交叉截面。 除此之外没有其他图像技术可以在普通水和重水之间区分图像。 通过引进梯度磁场，可以逐点改变核磁共振电磁波频率，通过对发射出的电磁波的分析，可以确定其信号来源。 曼斯菲尔德进一步发展了有关在稳定磁场中使用附加的梯度磁场理论，推动了其实际应用。 他发现磁共振信号的数学分析方法，为该方法从理论走向应用奠定了基础。 这使得10年后磁共振成像成为临床诊断的一种现实可行的方法。 他利用磁场中的梯度更为精确地显示共振中的差异。 他证明，如何有效而迅速地分析探测到的信号，并且把它们转化成图像。 曼斯菲尔德还提出了极快速的梯度变化可以获得瞬间即逝的图像，即平面回波扫描成像（echo-planar imaging, EPI）技术，成为20世纪90年代开始蓬勃兴起的功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）研究的主要手段。 雷蒙德·达马蒂安的“用于癌组织检测的设备和方法”值得一提的是，2003年诺贝尔物理学奖获得者们在超导体和超流体理论上做出的开创性贡献，为获得2003年度诺贝尔生理学或医学奖的两位科学家开发核磁共振扫描仪提供了理论基础，为核磁共振成像技术铺平了道路。 由于他们的理论工作，核磁共振成像技术才取得了突破，使人体内部器官高清晰度的图像成为可能。 此外，在2003年10月10日的《纽约时报》和《华盛顿邮报》上，同时出现了佛纳（Fonar）公司的一则整版广告：“雷蒙德·达马蒂安（Raymond Damadian），应当与彼得·曼斯菲尔德和保罗·劳特布尔分享2003年诺贝尔生理学或医学奖。 没有他，就没有核磁共振成像技术。 ”指责诺贝尔奖委员会“篡改历史”而引起广泛争议。 事实上，对MRI的发明权归属问题已争论了许多年，而且争得颇为激烈。 而在学界看来，达马蒂安更多是一个生意人，而不是科学家。 [编辑]未来展望人脑是如何思维的，一直是个谜。 而且是科学家们关注的重要课题。 而利用MRI的脑功能成像则有助于我们在活体和整体水平上研究人的思维。 其中，关于盲童的手能否代替眼睛的研究，是一个很好的样本。 正常人能见到蓝天碧水，然后在大脑里构成图像，形成意境，而从未见过世界的盲童，用手也能摸文字，文字告诉他大千世界，盲童是否也能“看”到呢？专家通过功能性MRI，扫描正常和盲童的大脑，发现盲童也会像正常人一样，在大脑的视皮质部有很好的激活区。 由此可以初步得出结论，盲童通过认知教育，手是可以代替眼睛“看”到外面世界的。 快速扫描技术的研究与应用，将使经典MRI成像方法扫描病人的时间由几分钟、十几分钟缩短至几毫秒，使因器官运动对图像造成的影响忽略不计；MRI血流成像，利用流空效应使MRI图像上把血管的形态鲜明地呈现出来，使测量血管中血液的流向和流速成为可能；MRI波谱分析可利用高磁场实现人体局部组织的波谱分析技术，从而增加帮助诊断的信息；脑功能成像，利用高磁场共振成像研究脑的功能及其发生机制是脑科学中最重要的课题。 有理由相信，MRI将发展成为思维阅读器。 20世纪中叶至今，信息技术和生命科学是发展最活跃的两个领域，专家相信，作为这两者结合物的MRI技术，继续向微观和功能检查上发展，对揭示生命的奥秘将发挥更大的作用。 [编辑]相关条目核磁共振 射频 射频线圈 梯度磁场 [编辑]磁化准备反转回复（inversion recovery） 饱和回覆（saturation recovery） 驱动平衡（driven equilibrium） [编辑]取像方法自旋回波（spin echo） 梯度回波（gradient echo） 平行成像（parallel imaging） 面回波成像（echo-planar imaging, EPI） 定常态自由进动成像（steady-state free precession imaging, SSFP） [编辑]医学生理性应用磁振血管摄影（MR angiography） 磁振胆胰摄影（MR cholangiopancreatogram, MRCP） 扩散权重影像（diffusion-weighted image） 扩散张量影像（diffusion tensor image） 灌流权重影像（perfusion-weighted image） 功能性磁共振成像（functional MRI, fMRI） [编辑]参考文献傅杰青〈核磁共振——获得诺贝尔奖次数最多的一个科学专题〉《自然杂志》, 2003, (06):357-261 别业广、吕桦〈再谈核磁共振在医学方面的应用〉《物理与工程》, 2004, (02):34, 61 金永君、艾延宝〈核磁共振技术及应用〉《物理与工程》, 2002, (01):47-48, 50 刘东华、李显耀、孙朝晖〈核磁共振成像〉《大学物理》, 1997, (10):36-39, 29 阮萍〈核磁共振成像及其医学应用〉《广西物理》, 1999, (02):50-53, 28 Lauterbur P C Nature, 1973, 242:190 黄卫华〈走近核磁共振〉《医药与保健》, 2004, (03):15 叶朝辉〈磁共振成像新进展〉《物理》, 2004, (01):12-17 田建广、刘买利、夏照帆、叶朝辉〈磁共振成像的安全性〉《波谱学杂志》, 2002, (06):505-511 蒋子江〈核磁共振成像NMRI在化学领域中的应用〉《化学世界》, 1995, (11):563-565 樊庆福〈核磁共振成像与诺贝尔奖〉《上海生物医学工程》, 2003, (04):封三 取自页面分类: 电磁学 | 原子核物理学 | 医疗设备

核磁共振成像仪的技术成就

保罗·劳特布尔（Paul Lauterbur），美国科学家。 1985年至今，他担任美国伊利诺伊大学生物医学核磁共振实验室主任。 因在核磁共振成像技术领域的突破性成就，而和英国科学家彼得·曼斯菲尔德（Peter Mansfield）共同获得2003年度诺贝尔生理学或医学奖。 于2007年3月27日在美国伊利诺伊州乌尔班纳市逝世，享年77岁。 劳特布尔1929年生于美国俄亥俄州小城悉尼，1951年获凯斯理工学院理学士，1962年获费城匹兹堡大学化学博士。 1963年至1984年间，劳特布尔作为化学和放射学系教授执教于纽约州立大学石溪分校。 在此期间，他致力于核磁共振光谱学及其应用的研究。 劳特布尔还把核磁共振成像技术推广应用到生物化学和生物物理学领域。 彼得· 曼斯菲尔德1933年出生于英国伦敦，1959年获伦敦大学玛丽女王学院理学士，1962年获伦敦大学物理学博士学位。 1962年到1964年担任美国伊利诺伊大学物理系助理研究员，1964年到英国诺丁汉大学物理系担任讲师，现为该大学物理系教授。 除物理学之外，曼斯菲尔德还对语言学、阅读和飞行感兴趣，并拥有飞机和直升机两用的飞行员执照。 他进一步发展了有关在稳定磁场中使用附加的梯度磁场的理论，为核磁共振成像技术从理论到应用奠定了基础。 瑞典卡罗林斯卡医学院6日宣布，2003年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家保罗·劳特布尔和英国科学家彼得·曼斯菲尔德，以表彰他们在核磁共振成像技术领域的突破性成就。 他们的成就是医学诊断和研究领域的重大成果。 在科学家成果的基础上，第一台医用核磁共振成像仪于20世纪80年代初问世。 后来，为了避免人们把这种技术误解为核技术，一些科学家把核磁共振成像技术的“核”字去掉，称为其为“磁共振成像技术”，英文缩写即MRI。 核磁共振成像技术的最大优点是能够在对身体没有损害的前提下，快速地获得患者身体内部结构的高精确度立体图像。 利用这种技术，可以诊断以前无法诊断的疾病，特别是脑和脊髓部位的病变；可以为患者需要手术的部位准确定位，特别是脑手术更离不开这种定位手段；可以更准确地跟踪患者体内的癌变情况，为更好地治疗癌症奠定基础。 此外，由于使用这种技术时不直接接触被诊断者的身体，因而还可以减轻患者的痛苦。 目前核磁共振成像仪在全世界得到初步普及，已成为最重要的诊断工具之一。 2002年，全世界使用的核磁共振成像仪共有2.2万台，利用它们共进行了约6000万人次的检查。

核磁共振技术的在生物研究上的应用

生物膜上含有的H、C、P等具有非零自旋的磁性核 ，当与外磁场和射频场相互作用，并且满足共振条件时，将吸收射频场能量而发生自旋能级间的跃迁，这就是核磁共振(NMR)的基本原理。 由于NMR技术可以对含水样品进行非破坏性测量，从而使观测能在接近生理条件下实现，并可通过生物膜上H、C和P进行综合研究，尤其是可以从原子或基团水平上提供分子的动态结构和运动的信息，是研究生物膜结构的有力工具。 生物膜主要由蛋白质和脂质组成，结构比较复杂，而磷脂脂质体却能表现出生物膜结构的许多性质，是生物膜的理想模型。 磷脂脂质体主要以凝胶相和液晶相存在，在凝胶相，分子的局部运动很慢，分子间和分子内的偶极相互作用没有被有效地平均，所以NMR谱线很宽，得到的信息非常少;而在液晶相，分子局部运动受到的限制减少，运动加快，从而使NMR谱线窄化，得到高分辨的NMR谱。 NMR技术在生物膜结构研究中应用非常广泛。 用H、C和P NMR谱可以鉴定磷脂的种类。 通过弛豫时间测定的方法可以研究磷脂双分子层不同部位的流动性。 将磷脂分子不同位置的氢选择氘代，用H四极分裂和P化学位移各向异性的方法可以研究磷脂脂酰链的流动性、极性基团的构象以及磷脂与其它分子的相互作用(蛋白质、药物和金属离子等)，利用P化学位移各向导性方法可以研究磷脂的多形性。 近年来，随着NMR技术的发展，二维(2D)和固体高分辨NMR技术也被应用于生物膜研究领域，并且已成为非常重要的手段。 利用通过化学键建立的相关谱(如COSY等)可以进行多组分磷脂或磷脂与其它分子混合体系每个基团的谱线归属。 而通过空间建立的相关谱(如NOESY等)可以直接提供基团之间距离的信息，是研究膜脂结构以及与其它分子相互作用的有力工具。 固体高分辨技术不仅可以研究液晶态的磷脂，而且可以应用于凝胶态磷脂的研究中。 对于某一种磁性核，其磁矩在磁场中可以有不同的取向。 对于质子而言，可以有两种取向，即与静磁场平行和反平行，前者属于低能态，后者属于高能态。 如果在垂直于静磁场的方向上加一个射频场，当射频场的频率与核的Larmor频率(核磁矩绕磁场方向进动频率)相等时，处于低能态的核子便吸收射频能，跃迁到高能态。 射频场去掉后，高能态的核子通过弛豫过程又回到低能态，从而就能观察到NMR的信号。 弛豫过程有两种，一种是自旋—晶格弛豫，此过程用T1表示;另一种是自旋—自旋弛豫，用T2表示。 T1是描述自旋体系吸收能量后将其能量转移给它周围环境而恢复到平稳态的时间，T2过程中自旋体系内部有能量的偶合，自旋体系总能量没有变化。 弛豫时间与分子运动有关，通过弛豫时间的测定，可以研究生物膜各部位的流动性。 生物膜C和P化学位移各向异性与运动有很大关系。 所谓化学位移各向异性，是指核所处的静磁场方向改变，核的共振频率(即化学位移)就发生变化，由于I=的核周围电子密度分布是球对称，所以如果静磁场方向改变， 核的有效感应磁场也就随之变化，处于不同形态，其运动方式不同，因而化学位移被平均的取向也不同。 通过P化学位移各向异性可以研究磷脂的多形性;此外，还可以用I=1的H各向异性(四极分裂)谱研究磷脂分子空间取向的平均分布信息。 2D NMR有别于常规一维(1D)NMR的主要点在于1D NMR只涉及一个频率变量，是吸收峰强度对一个频率变量作图;而2D NMR谱则代表两个独立频率，是吸收峰强度对两个频率变量作图。 一般将2D NMR实验分4个区域，即预备期、发展期(t1)、混合期(可以没有)和检测期(t2)。 预备期是为了使磁化矢量达到适当的初始态而设置的，接着在发展期磁化矢量进行演化，在混合期内自旋系统发生相干转移，最后在检测期信号被检测。 逐次改变t1反复循环累加，最后将所得数据进行两次傅里叶变换：即可得到2D NMR谱。 2D NMR谱可分为通过化学键和空间建立起来的两类相关谱，两类2D NMR谱对谱线归属都非常重要，后者对于生物膜分子空间构象研究也非常有力。 综上所述，核磁共振分析方法在生物研究 上的应用主要有以下几个方面：测定溶液中生物大分子的三维空间结构；分析生物大分子在溶液状态下的分子动力学；研究蛋白质的相互作用和酶的作用机理等；解析固体膜蛋白和纤维蛋白的结构和运动性质；基于蛋白质靶点的药物筛选和设计；研究活体状态下生物分子的功能活动和生理代谢。